痛风科普系列——药物对痛风的影响
药物在高尿酸血症以及痛风的发病机制中起着重要作用。药物通过促进内源性尿酸生成和减少尿酸排出影响血尿酸水平。根据药物作用机制不同可分为：1增加嘌呤的摄入；2通过细胞溶解、增加白细胞产生、溶血等增加内源性尿酸的产生；3降低肾脏对尿酸盐的清除；4增加尿酸盐的产生和降低其清除率[1]。
尽管药物引起的高尿酸血症的确切发生率尚不清楚，但在一项医院研究中，高达20%的高尿酸血症受试者血清尿酸浓度升高，药物是一个主要因素[2]。下文介绍一些常见的可能引发痛风的药物。
图表1 导致痛风的危险因素
图片来自澎湃新闻
1
利尿剂
是继发性高尿酸血症的重要原因之一。利尿剂引起的血尿酸浓度升高可能在治疗开始后的几天内出现。它可能是剂量依赖的，并在长期服药期间持续存在。尿酸水平通常在停药几个月后恢复到基线水平。利尿剂使盐和水分流失，导致血容量下降，刺激尿酸重吸收。速尿可诱导高乳酸血症，抑制尿酸排出。长期使用氨苯蝶呤也可导致高尿酸血症[3]。
2
抗结核药
吡嗪酰胺是一种抗结核分枝杆菌药物，不仅会导致高尿酸血症，还可能导致急性痛风发作。它是一种强尿酸盐保留剂，每日治疗剂量为300毫克时，可使肾脏尿酸清除量减少80%以上[4]。
乙胺丁醇，另一种抗结核药物，也会导致血清尿酸水平显著增加，还可诱发痛风性关节炎。在单剂量乙胺丁醇给药后24小时，血尿酸浓度就升高。停用后，血尿酸水平降至正常。再次使用该药物后，高尿酸血症再次出现。使用该药物治疗的患者尿酸排泄分数显著减少[5]。
3
免疫抑制药
高尿酸血症和痛风是器官移植常见的并发症，其患病率分别为5%~84%和1.7%~28%[6]。环孢素是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，被认为是移植接受者发生痛风的最重要的危险因素。他克莫司，另一种钙调磷酸酶抑制剂，也可能引起肾移植患者的高尿酸血症[7]。
4
烟酸
烟酸降低尿酸排泄，这可能导致血清尿酸升高14%，并加剧已存在的痛风[8]。烟酸也可以增加尿酸在肾脏中的重吸收。当以治疗剂量给药时，烟酸的尿酸升高效应就可能发生。
5
阿司匹林
在低剂量（每日60-300 mg）时，阿司匹林减少尿酸排泄，并可能引起高尿酸血症，而高剂量则是促进尿酸排泄[9]。使用低剂量阿司匹林与复发性痛风发作的高风险相关，这种关联随着剂量的减少而增加[10]。
6
细胞毒性化疗药
细胞毒性药物可诱发肿瘤裂解综合征（TLS）。TLS是一种肿瘤急症，其特征是肿瘤细胞大规模破坏，细胞内物质大量流入血液，导致高尿酸血症和电解质异常，这些药物释放的细胞核酸和嘌呤核苷酸诱导尿酸产生，在某些急性尿酸肾病患者中可能导致血清尿酸水平显著升高。TLS导致较高的死亡率，可能是因为症状延后和诊断延误[11]。
7
非葡萄糖碳水化合物
果糖可诱导血乳酸浓度升高，阻碍尿酸排泄，导致高尿酸血症。它还可能增加胰岛素抵抗和随后高胰岛素血症的风险，进一步促进高尿酸血症。山梨醇在肝脏中代谢时转化为果糖，并产生与果糖对人类肝脏腺苷磷酸水平的生化影响相似的生化效应，因此可以增加尿酸的产生。甘油刺激尿酸产生，降低细胞ATP，增加3-磷酸甘油。尿酸的产生与ATP呈负相关。木糖醇在全肠外营养的糖尿病患者中，能导致嘌呤降解的增加，可能是由于红细胞糖酵解功能受损所致[12]。
8
乳酸
乳酸钠溶液具有许多优点，在危重患者的复苏中具有广阔的应用前景。然而，大剂量乳酸输注可能通过减少尿液排泄量和尿酸的部分清除而导致高尿酸血症。
9
睾酮
睾酮替代疗法（TRT），用于女性到男性的性别认同障碍患者，以剂量依赖性的方式增加尿酸水平。睾酮治疗可导致血清尿酸水平升高和肾尿酸排泄减少。
10
别嘌呤醇
别嘌呤醇是治疗高尿酸血症及痛风的药物，但是该药本身也可以引起血尿酸升高。该药小剂量时与尿酸竞争有机酸排泄通道，升高血尿酸，大剂量则减少尿酸生成，降低血尿酸。
11
降糖药
胰岛素可以从两个方面升高血尿酸，一方面高胰岛素可使脂蛋白脂酶活性下降，促进肝脏脂蛋白合成增加，表现为高尿酸血症与高脂血症伴发；另一方面高胰岛素使肾脏的钠离子和尿酸的重吸收增加，同时升高血压和尿酸。格列本脲、格列美脲、格列齐特等磺酰脲类药物长期服用都能影响肾功能，减少尿酸的排出，使血尿酸升高。
12
喹诺酮类
许多喹诺酮类药物都有致血尿酸升高的报道，常见的有诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。尽管该类药物引起高尿酸血症的机制尚不清楚，但在临床试验中，高尿酸血症发生率在0.01%~0.1%之间。
13
胰酶制剂
胰酶中含有大量的嘌呤成分。长期大剂量地使用该类药物，可引起药源性高尿酸血症。
14
其他
除了上述药物外，许多其他药物也可能诱发高尿酸血症和痛风，如阿维A酸、维生素C、奥美拉唑、西地那非等。
图表2导致高尿酸血症的常见药物
Ben Salem C, Slim R, Fathallah N et al. Drug-induced hyperuricaemia and gout. RHEUMATOLOGY. 2017;56:679-688.
总之，药物性高尿酸血症和痛风在临床实践中是一个紧急和日益普遍的问题。药物通过多种机制提高血清尿酸水平。大约三分之二的药物性高尿酸血症患者将保持无症状。虽然没有关于如何预防药物引起的高尿酸血症的公开指南，但应该鼓励接受已知会导致高尿酸血症的药物的患者保持足够的水分，保持每日尿量在2000mI以上，以促进尿酸排泄，必要时可以加用口服碳酸氢钠碱化尿液。
当痛风发作时，继续治疗的决定需要个体化，当有替代疗法时可以用一种不会引起高尿酸血症的药物取代该药物[13]。本期为生活中常见药物对痛风的影响，下期将为大家介绍青少年患有痛风的一些症状及痛风的诊断与康复管理，请大家持续关注。
参考文献：
[1] 秦贵军. 药源性高尿酸血症. 药品评价, 2015, 12(07): 19-26.
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[6] Stamp L, Searle M, O’Donnell J, Chapman P. Gout in solid organ transplantation: a challenging clinical problem. Drugs 2005;65:2593-611.
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[9] Caspi D, Lubart E, Graff E et al. The effect of mini-dose aspirin on renal function and uric acid handling in elderly patients. Arthritis Rheum 2000;43:103-8.
[10] Zhang Y, Neogi T, Chen C et al. Low-dose aspirin use and recurrent gout attacks. Ann Rheum Dis 2014;73:385-90.
[11] Bose P, Qubaiah O. A review of tumour lysis syndrome with targeted therapies and the role of rasburicase. J Clin Pharm Ther 2011;36:299-326.
[12] Yamamoto T, Moriwaki Y, Suda M et al. Xylitol-induced increase in purine degradation: a role of erythrocytes. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993;31:35-9.
[13] Ben Salem C, Slim R, Fathallah N et al. Drug-induced hyperuricaemia and gout. RHEUMATOLOGY. 2017;56:679-688.
作者简介：
蒲斯：吉林大学第二医院骨科博士在读。在此次论文中负责文本的撰写和图片整理。
张全超：吉林大学考古学院副院长，教授，博士研究生导师。教育部长江学者青年学者，吉林省长白山学者特聘教授。在此次论文中负责论文的审核与修改。
秦彦国：吉林大学第二医院院长，教授，主任医师，博士研究生导师。荣获“全国抗击新冠肺炎疫情先进个人”称号，入选中组部“万人计划”、科技部中青年科技创新领军人才。在此次论文中负责论文的审核与修改。
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